Während ihrer Rede zum Unabhängigkeitstag wird die erste Präsidentin der Vereinigten Staaten von einer tödlichen Kugel getroffen. Der Attentäter kann nur knapp entkommen.
Drei Monate später findet ein älteres Ehepaar im Wald einen verletzten Mann (Stephen Dorff). Er kann sich an nichts mehr erinnern, nicht einmal an seinen Namen. Einziger Hinweis auf seine Identität ist die Tätowierung "XIII" an seinem Hals. Und bald stellt sich heraus, dass er eine professionelle Kampfausbildung durchlaufen haben muss. Er verfügt nicht nur über blitzartige Reflexe, sondern auch über einen ausgesprochenen Killerinstinkt. Handelt es sich hier um den fieberhaft gesuchten Präsidentenmörder?
XIII wird in eine weit verzweigte Verschwörung hineingezogen und gnadenlos von der Regierung und den Geheimdiensten gejagt ...